AR_789_microquimerismo

Trascendencia del microquimerismo fetal en las enfermedades autoinmunes.

Luis Felipe Arias-Ruiz1, Javier Contreras-Cárdenas1, Pablo Mondragón-Ratkovich1, María Luisa Ramos-Ibarra2, Olivia Torres-Bulgarin3*.

 

1 Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara. Zapopan, Jalisco, México. 2 Laboratorio de Toxicología Genética. Departamento. Salud pública, División de Ciencias Veterinarias, Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias, Universidad de Guadalajara. Zapopan, Jalisco, México. 3 Laboratorio de evaluación de genotóxicos, Programa Internacional de Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara. Zapopan, Jalisco, México.

Historial del artículo

Recibido: 7 ene 2020

Aceptado: 27 mar 2020

Disponible en línea: 1 sep 2020

 

 

Palabras clave

Microquimerismo, enfermedades autoinmunes, autoinmunidad, alogénico, injerto contra anfitrión.

Keywords

Microchimerism, autoinmune diseases, autoimmunity, allogenic, graft versus host.

Copyright © 2020 por autores y Revista Biomédica.

Este trabajo está licenciado bajo las atribuciones de la Creative Commons (CC BY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

 

*Autor para correspondencia: Dra. en C. Olivia Torres Bugarín , Profesor Investigador Titular S.N.I. nivel II. Av. Patria 1201, Lomas del Valle Zapopan, Jalisco, México.C.P. 45129. Apartado Postal 1-440. Tel.: (33) 36488824 extensión 33152.

E-mail: oliviatorres@hotmail.com

http://revistabiomedica.mx.

abstract

  1.  

Significance of fetal microchimerism in autoimmune diseases.

Often, during pregnancy, an export of cells occurs, including some cells of the immune system, from the mother to the fetus and from the fetus to the mother. These pluripotent cells, when crossing the placental barrier and entering the host’s body, can settle in different organs and persist for decades. So, an individual might possess a small population of cells and thus nucleic acids from another genetically different individual. This phenomenon is known as microchimerism (MC). The consequences of the MC are not clear, but it is suggested that it could have beneficial or harmful effects, or it could have no effect at all, it could even be the case that these three hypotheses are not mutually exclusive, depending on the circumstances. On the other hand, childbearing-age women have a higher risk than men of developing an autoimmune disease and this risk is significantly higher on the first year after parturition. There is evidence that MC may be associated with the development of some autoimmune diseases, because of immature chimeric T cells within host tissues could be activated and release inflammatory cytokines and chemokines that are involved in autoimmune processes. So, the objective of this paper is to show the evidence that supports the theory that MC is related to autoimmune diseases such as Sjögren’s syndrome, systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus, and rheumatoid arthritis.

 

Resumen

Con frecuencia durante el embarazo ocurre exportación de células, algunas del sistema inmune, tanto de la madre al feto como del feto a la madre. Éstas pueden ser células madre que al cruzar la barrera placentaria e ingresar al cuerpo del anfitrión pueden instalarse en distintos órganos y persistir por décadas. Así, un individuo podría poseer una pequeña población de células y por ende ácidos nucleicos de otro genéticamente diferente. A este fenómeno se le conoce como microquimerismo (MC). Las consecuencias del MC no están claras, pero se plantea que podría tener efectos benéficos, dañinos o podría ser que no tenga efecto alguno, inclusive pudiera ser que estas tres hipótesis no sean mutuamente excluyentes, todo según las circunstancias. Por otro lado, las mujeres en edad fértil tienen mayor riesgo que los hombres de desarrollar alguna enfermedad autoinmune, y este riesgo es significativamente mayor en el primer año posterior al parto. Existen evidencias de que el MC puede estar asociado al desarrollo de algunas enfermedades autoinmunes, debido a que las células T inmaduras quiméricas dentro de los tejidos del anfitrión podrían activarse y liberar citocinas inflamatorias y quimiocinas que están involucradas en los procesos de autoinmunidad. El objetivo de este trabajo es mostrar las evidencias que apoyan la teoría de que el MC está relacionado con este grupo de enfermedades como el síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide.

Introducción

La palabra quimera proviene del griego χίμαιρα (khímaira) que significa “animal fabuloso”, término designado para una bestia mítica híbrida que posee cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente, tal como Hesíodo lo escribe en la Teogonía… “La Hidra parió a la terrible, enorme, ágil y violenta Quimera, que exhala indómito fuego. Tres eran sus cabezas: una de león de encendidos ojos, otra era de cabra y la tercera de serpiente, de violento dragón” (1).

De ahí que en biología se aplicó el término MC a los organismos trasplantados (2). Hoy se define como la presencia en un individuo de una pequeña población celular proveniente de otro organismo, lo cual implica la presencia en un individuo de una pequeña cantidad de material genético extraño (3); puede adquirirse de manera natural mediante diferentes vías: durante el embarazo por la migración bidireccional de células entre el feto y la madre (3, 4), el movimiento celular entre gemelos (3, 5) y la transferencia de células maternas a través de la lactancia (6), así como durante abortos espontáneos o inducidos (3, 7). Otra fuente probable de MC son las células de hermanos mayores o de la abuela materna que también podrían ser transferidas al feto (3, 8-10). No obstante, además puede adquirirse artificialmente a través de terapia con células madre (11), transfusión sanguínea y por el trasplante de órganos (2, 12).

Por sus múltiples posibles implicaciones en la salud y en la enfermedad, el MC es un tema de gran interés, en específico por su papel en la patogénesis de enfermedades autoinmunes (10, 13, 14).

 

Microquimerismo materno-fetal/ fetal-materno

El tráfico de células transplacentario bidireccional madre-feto (MC maternal) o fetal-madre (MC feto) (3, 15), inicia en la segunda semana de gestación y se incrementa conforme avanza el embarazo, especialmente durante el tercer trimestre (8), y las células alogénicas pueden persistir en el anfitrión por décadas (4).

Las células que cruzan barreras placentarias ingresan al cuerpo del anfitrión y viajan por los vasos sanguíneos (13, 16); después del parto, mediante apoptosis, el sistema inmunitario elimina de la sangre la mayoría de las células extranjeras (13). En los trasplantes las células extrañas se filtran a los pulmones y luego las células alogénicas se eliminan a través de las células NK y T citolíticas. Las células proinflamatorias como lo son las T cooperadoras y citotóxicas en equilibrio con las células T reguladoras (Treg) antiinflamatorias que expresan el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta, Interleucina (IL-) 10 y la molécula PD1, determina la supervivencia de las células quiméricas (17). Por tanto, aquellas células que no son eliminadas se arraigan en diversos tejidos y órganos incluidos médula ósea, sangre, páncreas, pulmón, corazón, riñón, cerebro, ovario, testículo o hígado (18, 19).

Algunas de las células fetales que pueden ser transferidas son células T y B, monocitos, macrófagos, células NK y granulocitos, mismas que pueden migrar y residir en el tejido, proliferar, activarse (15) o diferenciarse en células maduras como endoteliales (20), neuronas (21), miocitos, cardiomiocitos (22), hepatocitos, linfocitos, monocitos y células asesinas (3, 12). Éstas pueden reconocer antígenos específicos y activarse bajo ciertas condiciones; las células fetales que persisten en la circulación o los tejidos maternos podrían mediar una enfermedad de injerto contra el anfitrión que culmine en una enfermedad autoinmune (12, 23).

Específicamente los fetos desarrollan Treg para antígenos maternos no hereditarios, en presencia del TGF-β, que conduce a la tolerancia a aloantígenos. El MC materno y particularmente las células T pueden producir citocinas que cambien el entorno dominante en TGF-β, lo que podría afectar la función y cantidad de Treg fetales que conlleva a una enfermedad autoinmune (12, 23).

Las consecuencias del MC para el organismo no están claras, pero se plantea que este fenómeno podría tener efectos benéficos, dañinos o podría ser que no tenga efecto alguno, inclusive pudiera ser que estas tres hipótesis no sean mutuamente excluyentes, todo depende de las circunstancias (3, 13).

Así, por ejemplo, en la madre las células quiméricas podrían favorecer la supervivencia y menor envejecimiento (13, 23). Esta teoría se fundamenta en que las células quiméricas se comportan como células madre y pueden remplazar los nichos dañados por envejecimiento o enfermedad (23). Además, las células quiméricas migran a sitios con inflamación o heridas donde expresan citoqueratina y colágeno, por lo se piensa que están involucradas en procesos de proliferación celular, reparación tisular y angiogénesis, favoreciendo la pronta recuperación materna (13, 20, 24).

Por otro lado, la presencia de células quiméricas en tejido mamario está relacionada con cáncer de mama, no obstante, no queda claro cuál es su papel (13), ya que algunos estudios muestran mayor concentración de células quiméricas en tejido mamario de pacientes con esta patología, lo que podría sugerir que promueven el cáncer (25). Otros estudios describen menor concentración de células, que podrían conferir cierta protección (10, 26). En el caso de enfermedades tiroideas se observó mayor cantidad de células quiméricas en pacientes con enfermedad de Graves (33.3%) y Hashimoto (27.8%), que en controles (63.6%), por lo que podrían ser protectoras (27), no obstante, otros autores señalan lo contrario (28).

Microquimerismo y enfermedades autoinmunes

La identidad inmunológica se define tradicionalmente por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), antígenos genéticamente codificados con iguales aportes maternos y paternos como resultado de la herencia mendeliana. Sin embargo, hallazgos recientes sugieren que las células maternas transferidas verticalmente (células quiméricas) participan activamente en la patogénesis de la autoinmunidad. Es relevante esclarecer cuál es el papel de las células quiméricas en las más de ochenta enfermedades autoinmunes ya que estas patologías afectan del 5 al 8% de la población, alteran todos los tejidos, de ellas el 65% son padecimientos tiroideos o artritis reumatoide (AR); y el 80% de los pacientes son mujeres (4, 29).

La mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes en mujeres podría explicarse con el MC, sin embargo, las evidencias existentes aún no son suficientes, sumado a que con frecuencia los trabajos son contradictorios, por lo que exponen diversos planteamientos que surgen en torno a este tema:

  • • ¿Por qué las mujeres en edad fértil tienen mayor riesgo que los hombres de desarrollar enfermedades autoinmunes?
  • • Las enfermedades autoinmunes a menudo aumentan en incidencia después de los años reproductivos.
  • • La enfermedad crónica de injerto contra anfitrión es una forma iatrogénica de quimerismo con similitudes patogénicas con algunas enfermedades autoinmunes para las cuales la relación HLA de donante y receptor es de importancia central.
  • • ¿Por qué posterior al parto se incrementa el riesgo de padecer una enfermedad de esta naturaleza?

 

En los últimos 40 años han aumentado los abortos y de manera paralela también la frecuencia de mujeres afectadas con enfermedades autoinmunes.

Durante la gestación, el sistema inmunitario materno desarrolla tolerancia al feto, misma que desaparece después del parto. Sorprendentemente esta tolerancia ayuda a explicar por qué algunos síntomas de enfermedad autoinmune disminuyen durante el embarazo en algunas mujeres.

Tomando en cuenta los planteamientos, se generó la hipótesis de que el quimerismo y el HLA de las células anfitrionas y no anfitrionas están involucradas en la enfermedad autoinmune. La hipótesis es aplicable a hombres, niños y mujeres sin embarazos. También hay otras fuentes de quimerismo, incluso de un gemelo a otro o por una transfusión sanguínea (10, 30). Por lo tanto, estos hechos sugieren que un contribuyente a la enfermedad puede ser la respuesta inmune de las células quiméricas contra el anfitrión, que alteran los tejidos de éste. Esta idea puede ser sustentada en el hecho que en mujeres con enfermedades autoinmunes las células del feto se aglomeran con mayor frecuencia en tejidos afectados, a pesar de ello, es discutible si estas células disparan la enfermedad, o por el contrario promueven la reparación tisular (13, 27).

 

En la tabla 1, se presentan algunas patologías autoinmunes que pudieran ser generadas por el fenómeno quimérico:

 

Tabla 1. Algunas enfermedades autoinmunes relacionadas con el quimerismo

Enfermedad

Hallazgo

Referencia

Esclerodermia

Correlación inversa del HLA-G con la concentración de MC fetal en sangre periférica, posteriores a embarazos parciales o llevados a término.

31, 32

Graves y tiroiditis de Hashimoto

La mayor prevalencia de células fetales en sangre periférica de controles, en comparación con pacientes con enfermedad de Graves o Tiroiditis de Hashimoto, sugiere que el MC juega un posible papel protector en los trastornos tiroideos autoinmunes.

27

Lupus eritematoso sistémico

En mujeres, el DNA libre fetal y las vesículas placentarias son promotores de esta patología. Éstas presentan mayor cantidad de células MC masculinas en sangre, que pueden aumentar con el tiempo desde el nacimiento del primer hijo varón.

33

Artritis

reumatoide

Las células del feto con mutación en el gen HLA-DRB1 que llegan a circulación materna pueden inducir esta patología.

34, 35

S. de Sjögren

Las madres con este síndrome tienen antecedentes de un hijo compatible con el HLA-DRB1 antes de la enfermedad.

36, 37

Esclerosis múltiple

El MC es mayor en gemelos afectados La presencia de MC es común en tejido cerebral afectado.

38-39

Alopecia areata

El MC está presente en estos pacientes no obstante, se desconoce el mecanismo etiopatogénico; se cree que puede ser autoinmunidad o reacción injerto contra anfitrión.

40

Vasculitis de Behcet

41

MC: microquimerismo

 

Posibles mecanismos quimero-patológicos en enfermedades autoinmunes prototípicas.

 

Síndrome de Sjögren (SS): es un trastorno que ocurre con mayor frecuencia en mujeres de 40 a 50 años. Se define como una exocrinopatía reumatológica que afecta principalmente las glándulas lacrimales y salivales, lo cual causa xeroftalmia, xerostomía e infecciones recurrentes de cavidad oral (42). Este síndrome se clasifica como primario, por lo que se caracteriza por no estar asociado a otra enfermedad; a diferencia del secundario, que siempre está asociado a otra patología como esclerosis sistémica o lupus eritematoso (43).

Se desconoce la causa exacta del SS, no obstante, pudiera estar asociada al MC, y las evidencias que apoyan esta hipótesis son las siguientes:

− Mediante la identificación del cromosoma Y en el análisis de muestras de glándulas salivales de mujeres afectadas, se detectó una mayor cantidad de células mononucleares quiméricas fetales masculinas (55%) respecto a las encontradas en mujeres sanas (13%) (44).

− En mujeres con SS primario con al menos un hijo varón, se encontró que el 36% de ellas presentaron células quiméricas masculinas en sus glándulas salivales. Mientras que en pacientes con SS secundario la cantidad de células quiméricas encontradas en las glándulas salivales no fueron distintas a las usualmente encontradas en la población general (45).

Estos hallazgos sugieren que no en todos los casos del SS primario podría estar implicado el MC y por lo tanto podría existir más de una causa. Las células mononucleares quiméricas pudieran inducir una respuesta de injerto contra anfitrión (alogénica), al ser HLA incompatibles con las células maternas (46-47) y el infiltrado mononuclear (linfocitos, células plasmáticas y macrófagos) inducir una reacción de hipersensibilidad tipo IV. El infiltrado en las glándulas está compuesto principalmente por linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y células plasmáticas. Los linfocitos T CD4+ cooperadores (TH) 1, mediadores de la respuesta, liberan interferón-gamma (INF-γ), IL-2, IL-10, IL-6, factor de necrosis tumoral beta (TNF-β) y factor activador de células B (BAFF) (43), necesarias para la perpetuación de la respuesta alogénica en esta patología. Por otra parte, los linfocitos T CD8+ citotóxicos, se encargan de la muerte de células acinares (48). Finalmente, los linfocitos B, posterior a su activación, evolucionan a células plasmáticas secretoras de anticuerpos; para esto forman folículos secundarios y centros germinales en el tejido. Un factor que pudiera jugar un papel importante en la patogenia del SS de probable origen quimérico, es la presencia de BAFF, ya que esta rompe la tolerancia inmunitaria cuando es sobreexpresada (49). El BAFF se encarga de promover la maduración y supervivencia de células B no autorreactivas y la apoptosis de células autorreactivas; en estas últimas se expresan menos receptores para BAFF, por lo tanto, mueren por falta de señalización necesaria para la supervivencia (49-50).

Lo que merece ser resaltado es que las células quiméricas nocivas al tejido no son autorreactivas, sino alorreactivas, puesto que provienen del feto, por lo que no sería factible la infraexpresión de receptores de BAFF, más bien tendría una expresión adecuada, y consecuentemente, estas células maduran, sobreviven y producen anticuerpos. No obstante, el mecanismo por el cual los anticuerpos actúan en la patogenia de la enfermedad aún permanece incierta (49).

Aunque la respuesta injerto contra anfitrión no sea autoinmune, sino aloinmune debido a la incompatibilidad de HLA de la madre y el hijo (47), abre la posibilidad de que una enfermedad que durante varios años ha sido considerada como autoinmune no siempre lo sea. Estos hallazgos también pueden iluminar el por qué las mujeres (especialmente aquellas en edad fértil) tienen mayor predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes que los varones (51).

 

Esclerosis sistémica (SSc, por sus siglas en inglés): conocida también como esclerosis múltiple o esclerosis sistémica, es una enfermedad reumatológica que afecta principalmente a mujeres en la tercera y cuarta década de su vida (52), es crónica, progresiva e incapacitante. La SSc afecta a diversos órganos y sistemas, entre ellos el sistema nervioso, vísceras, vasos sanguíneos y piel (53). La clínica es heterogénea, usualmente incluye fenómeno de Raynaud, reflujo gastroesofágico, fatiga crónica, esclerosis en la piel, fibrosis pulmonar, hipertensión arterial y lesión renal. Como hallazgo histopatológico esencial es la fibrosis (53). En la SSc los linfocitos T y B dañan axones, oligodendrocitos y vainas de mielina (29, 53).

Al igual que otras enfermedades autoinmunes se desconoce la causa, pero existe evidencia que la asocia con el MC. Está descrito que las mujeres afectadas muestran mayor concentración de células quiméricas en sangre periférica (54) y piel (55), en relación con las sanas. La SSc es una enfermedad que tiene varias similitudes con la reacción injerto contra anfitrión, pudiera ser causada por una respuesta aloiunmune (56). Dentro de las células migrantes se encuentran las células madre (57), que pueden diferenciarse en linajes celulares específicos como los linfocitos T. En las pacientes se han identificado altas cantidades de linfocitos T, mismos que promueven la reacción injerto contra anfitrión. Al igual que en células trasplantadas, las células quiméricas no sufren tolerogénesis y no son eliminadas, por lo que la incompatibilidad de HLA induce la respuesta aloinmune. Se ha hipotetizado que las células TH1 reactivas contra el anfitrión, sufren tolerancia periférica (anergia, supresión o deleción), proceso que no ocurre con las TH2 (58). Las células TH2 secretan citocinas importantes para la patogénesis como la IL-4 e IL-13, que promueven la respuesta inflamatoria y profibrótica; a diferencia de las TH1 que secretan INF-γ el cual tiene efectos antifibróticos (58).

Se ha comprobado que las enfermedades autoinmunes son más frecuentes en aquellas mujeres que al menos han tenido un embarazo, previo a su autoinmunidad, respecto a las que no han tenido antecedentes de embarazo. Adicionalmente, las mujeres son más propensas a desarrollar autoinmunidad en el primer año posterior al embarazo (30).

Artritis reumatoide (AR): es una enfermedad reumatológica crónica sistémica que también afecta principalmente a mujeres. El cuadro característico de esta patología consiste en lesiones progresivas, primordialmente en las articulaciones sinoviales del cuerpo, lo que llevará a que se presente artralgia, edema, rubor periarticular y limitación del movimiento, incluso discapacidad (59-60). Se ha comprobado que, ulterior al embarazo, las mujeres incrementan el riesgo de desarrollar AR. El MC se ha sugerido desencadena la enfermedad al exponer a la madre a un gen HLA de alto riesgo (61). Un signo patognomónico de la AR son los nódulos reumatoideos en conjunto con poliartritis simétrica. En los nódulos reumatoideos se ha evidenciado alta frecuencia de hallazgos de células quiméricas (62), encontrando en éstos y en tejido sinovial, infiltrado mononuclear y citocinas proinflamatorias (62, 63) y agregado de células TH17 (o linfocitos T helper 17). Sin embargo, la mera presencia de microquimerismo no es suficiente para la activación de la enfermedad, es necesario un estímulo inmunogénico, en zonas de trauma mecánico, donde se desarrollan los nódulos reumatoideos. Es necesaria la estimulación inmunogénica para dar inicio al proceso patogénico que involucra las células quiméricas, en otras palabras, éstas requieren el estímulo de un agente dañino que las active. Este hecho podría cambiar el paradigma en la investigación de la AR, porque quizá no siempre sea autoinmunidad, sino en ocasiones sea alorreactividad (62).

 

Lupus eritematoso sistémico (LES): es una enfermedad de cronicidad y etiología multifactorial que desencadena un cuadro de amplio espectro, secundario al depósito de complejos antígeno-anticuerpo (64). El LES es una enfermedad con un curso impredecible y con un cuadro clínico muy variado que incluye cefaleas, fiebre, eritema malar, hipertensión, fotosensibilidad cutánea y nefritis lúpica (65). Como en el resto de los padecimientos previamente explorados, tiende a presentarse posterior al embarazo, pero, a diferencia de las anteriores, ha sido menos investigada su relación con el MC (66). En los pacientes con LES las células MC se han encontrado en tejido renal y sangre (67), pero en similares concentraciones que las personas sanas (66). Sin embargo, se ha observado que las personas con manifestaciones renales más graves presentan mayor cantidad de células MC en riñón (66). Tampoco se conoce el mecanismo patológico, pero se cree que se trata de una función de diana inmunogénica, y no de un proceso alogénico, es decir, las células quiméricas se convierten en el objetivo del sistema inmune de la madre, desencadenando una respuesta autoinflamatoria (67, 68).

A diferencia de las tres patologías previas que son mediadas por linfocitos T (hipersensibilidad tipo IV), LES es mediado por depósito de inmunocomplejos (hipersensibilidad tipo III). Puede sugerirse que el MC tiene mayor importancia en las enfermedades autoinmunes catalogadas como hipersensibilidad tipo IV (43, 48, 62, 64).

Conclusión

Sin duda alguna el fenómeno de MC es un tema de vanguardia que genera muchas más preguntas que respuestas, no obstante, su estudio podría cambiar el paradigma de las enfermedades autoinmunes. Aún cuando abundan las células quiméricas en sangre, las protagonistas tanto en la patología como en la protección, son aquellas localizadas en el tejido diana. De ser cierto que las células quiméricas sean el origen de estas patologías, se abre la posibilidad de que quizá las enfermedades que hoy se consideran autoinmunes pudieran no siempre serlo y en ocasiones resultar de una respuesta de células ajenas contra las propias, como sucede en la enfermedad de injerto contra anfitrión.

Agradecimientos

Se agradece a Luis Alberto Juárez Prado de la Facultad de Filosofía de la Universidad de Guadalajara por la revisión del artículo y a la Facultad de Medicina y Programa Internacional de Medicina, ambos de la Universidad Autónoma de Guadalajara por las facilidades otorgadas.

Conflicto de Interés

Ninguno

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